今日热点一文读懂免疫原性及人源化抗体生产策略

心灵美好

免疫原性（Immunogenicity）是指一个物质（例如药物或生物制品）引起机体免疫系统产生免疫应答的能力。免疫原性的产生既和药物本身有关（例如药物是鼠源或人源，分子结构及修饰、形成聚合物、混有杂质等），也和病人本身或治疗方案有关（病人的免疫状态，过敏史，遗传背景；给药途径、剂量和频率等）。在药物开发中，免疫原性是一个重要的安全性考量因素，因为过高的免疫原性可能导致免疫反应或免疫系统的副作用。因此，抗体免疫原制备至关重要。
目前单抗药物是全球生物药市场比较大的类别，包括鼠源单抗、嵌合单抗、人源化单抗和全人源单抗，其中人源化单抗和全人源单抗克服了鼠源单抗治疗疾病时引起的强烈免疫反应的问题，已经成为治疗性抗体领域的主导模式。随着全球医疗需求的不断增长，更多的单抗药物将被研发出来，为治疗复杂疾病提供了重要的技术支持。

1、人源化抗体开发进展

①CDR移植（抗体重构）
在保留了鼠源的CDR序列的基础上将人源的FR序列克隆至抗体的相应部位。
②SDR移植
SDR区是指存在CDR区的可以与抗原接触的氨基酸序列，将SDR克隆至抗体的框架中。
③框架区重构
框架区重构基于对FR的筛选，包括表面重塑与糖基化修饰，前者是将氨基酸残基人源化，后者是改变糖基化位点。

2、全人源化抗体开发进展

①转基因鼠技术
转基因小鼠技术是将化的人抗体DNA序列转入至小鼠基因组中，分泌的抗体均由人抗体的DNA序列编码。由于免疫系统是小鼠，因此产生的抗体和人本身的抗体不完全相同。
已上市的Nivolumab、Denosumab、Panitumumab等均是由转基因小鼠生产的。
②抗体库技术
免疫抗体库是通过单细胞克隆技术建立。
非免疫抗体库分为：①半合成抗体：由随机合成的CDR序列构成；②全合成抗体库：可变区由人工合成；③天然抗体库：抗体基因来源于淋巴细胞。
③噬菌体展示技术
该技术受到抗体库库容量、宿主对氨基酸的修饰的限制。Necitumumab及Adalimumab等均是由噬菌体库筛选的。
④核糖体展示技术
该技术是向mRNA-蛋白质-核糖体复合体中加入抗原进行筛选。
⑤mRNA展示技术
mRNA展示技术是以核糖体展示技术为基础，筛选更准确。
⑥酵母展示技术
酵母展示技术将外源基因定位至酵母细胞表面进行筛选。
⑦单细胞技术
该技术可从建立好的抗体库内根据细胞表面标记分子筛选出单个细胞，细胞富集后利用RT-PCR直接获得抗体的重链和轻链基因。

3、纳米抗体人源化

单域抗体（sdAbs）存在于骆驼和鲨鱼的重链抗体可变区，与全长常规抗体相比具有较大的势：1、血液清除率高、穿透组织和肿瘤的能力较强，可作为非侵入性显像剂；2、半衰期较长，用于治疗慢性疾病的前景广泛；3、能够靶向识别活细胞内的抗原。
虽然sdAbs具有较多点，但治疗疾病时会引起一定的免疫反应，因此，sdAbs的人源化逐渐兴起。常见的人源化方法包括：
(1)使用人源化或完全人源化的sdAb支架构建合成sdAb库。
(2)将VHH和具有VHH序列特征的稀有分子分离。
(3)利用转基因动物产生具有完全人类可变结构域的HCAbs。

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也就是说纳米抗体发现向着良好的方向发展是可能的,未来还有很多值得我们期待的地方。泰克生物为客户提供基于M13噬菌体抗体展示系统的高亲和力、高特异性的抗体药物前期发现技术服务，为客户后续的CAR-T/CAR-NK先导序列设计、抗体人源化、药物靶点抗体开发、双特异性抗体开发以及高效阻断型中和抗体开发等下游研发工作提供有力支持。https://www.tekbiotech.com/